Petit neveu de l'humaniste Johannes Reuchlin, Philipp Schwartzerdt (hellénisé en Melanchthon en raison de sa réussite précoce en grec) étudie à partir de 1512 à Heidelberg et à Tübingen. Devenu en 1518 professeur de grec à l'université de Wittenberg, il y rencontre Luther dont il devient et restera le principal disciple.
En 1519, il écrit l'Apologia pro Luthero. Ses Loci communes (1521) constituent le premier ouvrage de théologie luthérienne. Il les remaniera plusieurs fois tout au long de sa vie (1533, 1543, 1559). Il rédige la Confession d'Augsbourg (1530), son Apologie (1531) et le Traité sur le pouvoir et la primauté du pape (1537) et deviendra le chef de l'Église luthérienne à la mort de Luther.
Conciliant et diplomate, il a tenté d'aplanir les divergences entre les différents courants de la Réforme et même entre protestants et catholiques.
Melanchthon est l'exégète et le fondateur de la dogmatique protestante luthérienne.